Ivermektiin

PARASIIDIRAVIMIL VIIRUSVASTANE TOIME 

 

Ivermektiini on seni kasutatud inimestel ja loomadel peamiselt erinevate parasiitide vastaseks raviks. Ivermektiini hakati kasutama veterinaarravimina aastal 1981 ja inimestel 1987. Aastal 2015 said avermektiini avastanud ja sellest ivermektiini arendanud teadlased Nobeli preemia läbimurde eest paljude troopiliste parasiidihaiguste ravis nagu näiteks onkotserkoos ja lümfaatiline filariaas.

 

Ivermektiin on WHO oluliste ravimite nimekirjas. Uuringud rakukultuuridega ja osaliselt ka loomkatsetega on näidanud, et ivermektiinil on väga lai toime olles antimikroobne, viirusevastane ja vähivastane. In vitro katsetes on ivermektiin pärssinud tugevat tsütokiinide tootmist ja rakutuumafaktori-KB (NF-κB, mis on põletiku mediaator) transkriptsiooni. Oma põletiku ja viirusvastaste omaduste tõttu on ivermektiinil potensiaal olla tõeline imeravim.

Ajakirjas Nature juunis ilmununud ülevaade võtab kokku viimase 50 aasta uuringud ivermektiini mõjust erinevatele viirustele rakukultuurides ja loomkatsetes. Lisaks annab artikkel ülevaate ivermektiini uuritud toimemehhanismidest. Rakukultuurides on ivermektiin näidanud viirusvastast toimet paarikümnele erinevale RNA ja DNA viirusele - nende hulgas RNA viirustest on näiteks Zika, dengue, kollapalavik, Semliki forest, linnugripp A, HIV ja mis eriti põnev ka SARS-CoV-2. Loomkatsemudelid on seni vaid osa nendest toimetest kinnitanud in vivo. (54)

 

VÕIME HÄVITADA 48 TUNNI JOOKSUL PEAAEGU KÕIK VIIRUSEPARTIKLID 

Kevadel tehtud in vitro uuring SARS-CoV-2-ga nakatunud Vero / hSLAM rakkudega näitas, et 5 μM konsentratsiooniga ivermektiin hävitas 48 tunni jooksul peaaegu kõik viirusepartiklid.  (55) Kohe pärast uuringu preprindi avalikustamist aprillis 2020 tegi FDA hoiatuse, et ivermektiini mitte kasutada Covid-19 raviks või ennetuseks. FDA hinnangul on vaja turvaliseks kasutuseks esmalt kliinilisi katseid. (56) 

PIKAAEGSE KOGEMUSEGA LEEBE RAVIM 

Ivermektiini peetakse vägagi ohutuks ravimiks, kõrvalmõjud on tavaliselt leebed ja mööduvad kiiresti. Ravimit on laialdaselt kasutatud troopikas juba paarkümmend aastat ning seda on lubatud erinevates riikides kasutada ka lastel, rasedatel ja imetavatel emadel. Eestikeelne ravimi infoleht hoiatab kasutamise eest rasedatel ja imetavatel emadel ja soovitab eelnevalt pidada nõu arstiga. Ivermektiini vastunäidustusi on vähe – ravimitest näiteks koolera vaktsiin, tuberkuloosivastased ravimid, antikoagulant varfariin ja kaltsineuriini inhibiitorid elundite siirdamise järel. Ivermektiini on manustatud üle 3 triljoni doosi.

 

LÄÄNERIIGID EI OLE OLNUD UURINGUTEST HUVITATUD

Kas näiteks WHO, NIH või mõni muu riiklik uurimisasutus Põhja-Ameerikas või Euroopas on järgneva 8 kuu jooksul panustanud kliinilistesse uuringutesse nii lubava ravimikandidaadiga, mis lisaks kõigele on soodne ja oleks seega efektiivsuse korral laialt maailmas kättesaadav? Kahjuks ei. Seetõttu enamikud uuringud ivermektiiniga on tehtud väljaspool Põhja-Ameerikat ja Euroopat.

 

Pandeemia tingimustes on laias laastus tehtud kahte tüüpi uuringuid: OCT = observational controlled trials ja RCT = randomized controlled trials. C19 keskkonna andmetel on ivermektiiniga tehtud 22.02.21 seisuga 62 uuringut, millest 27 on eelretsenseeritud. Profülaksise kohta on 11 uuringut, mis näitavad 89% tõhusust, haiguse varajase faasi ravi kohta 13 uuringut ja 83% parem tulemus, kui kontrollgrupil. Suremus vähenes 15 uuringu põhjal 78%. RCT 17 uuringut näitavad 72% kasu. Seni pole üheski uuringus ivermektiini saanutel on läinud kontrollgrupist kehvemini. (57) (58)

ARSTID VÕITLEVAD IVERMEKTIINI EEST 

Arstide ühendus Front Line COVID-19 Critical Care Alliance (FLCCC Alliance https://covid19criticalcare.com) eesotsas Pierre Kory-ga on koostanud korraliku ja kriitilise ülevaate detsembri 2020 seisuga ivermektiiniga toimunud 27-st uuringust ning tulemused on muljetavaldavad.

 

Toon siinkohal FLCCC ülevaate artiklist, mis tänaseks on eelretsenseeritud mõned näited. (59)

 

Uuringud näitavad, et:

1. Ivermektiinil on tugev profülaktiline võime hoida ära nakatumist.

2. Ravim on tõhus haiguse algfaasis vähendades haiguse pikkust, hospitaliseerimiste arvu ja suremust.

3. Ravim on tõhus ka haiguse hilises faasis väga raskete haigete puhul vähendades suremust ning haiguse pikkust.

4. Ravim võib olla tõhus ka nö pika covidi puhul.

 

Seni on küll ainult üks uuring tehtud patsientidel, kes kannatavad pika covidi käes ent ivermektiin näitas vaideldamatut kasu. See on suurepärane uudis, kuna hinnanguliselt 10% haiguse raskelt põdenud patsientidest kannatab pärast tervenemist veel mitu kuud erinevate ebameeldivate sümptomite all nagu väsimus, õhupuudus, liigesevalud, rindkere valud jne.

 

Mitmed teadlased ja arstid on kahelnud, kas ivermektiini on võimalik manustada piisavalt kõrge doosina, et ravim oleks SARS-CoV-2 vastu tõhus. Kui ohutu ivermektiini konsentratsioon veres on 20–80 ng/ml, siis viirusvastane mõju rakukultuuri katsetes oli mikrogrammide tasemel.

 

FLCCC artikkel rõhutab, et pole põhjust oletada, et doos elavas inimeses peaks olema sama kõrge, kui rakukultuuris. Inimese immuunsüsteem võib toimida sünergiliselt ivermektiiniga ning lisaks on organismis ravimiga pika-ajaline kokkupuude, mis eeldab tõenäoliselt murdosa annust võrreldes lühiajalise rakukultuuri katsega. Lisaks on teada, et ivermektiini leiab pärast manustamist kopsudest 3-10 korda kõrgemas kontsentratsioonis, kui veres.

 

Uuringutest on juba üksjagu infot võimalike mehhanismide kohta. Ivermektiin seondub SARS-CoV-2 ogavalguga piirkonnas, kus toimub ka viiruse ja raku retseptori sidumine. Sadade uuritud molekulide hulgas ivermektiinil oli üks kõrgeimatest seondumistugevus ogavalgu S1 domeenidega. Seega ivermektiin võib blokeerida viiruse seondumise rakupinna retseptoritele ja vähendada viiruse võimet rakku tungida. Pfizeri, Moderna ja AstraZeneca vaktsiinide toodetud antikehad töötavad sama mehhanismiga. Lisaks seondub ivermektiin ka SARS-CoV-2 RNA polümeraasiga (RdRp), ning mitmete muude valkudega, mida viirus vajab pajunemiseks, seega ivermektiin pärsib viiruse paljunemist.

 

IVERMEKTIINI KASUTAMINE PROFÜLAKTIKAKS 

 

Kuigi madalaim efektne doos pole veel selgunud ja erinevates uuringutes kasutatakse erinevaid protokolle on ilmne, et profülaktika ivermektiiniga on tõhus. Näiteks uuring 1195 meditsiinitöötajaga Argentiinas näitas, et mitte ükski töötaja, kes võttis kord nädalas profülaktiliselt 12 mg ivermektiini ei haigestunud 3 kuu jooksul (kokku 788 töötajat). Samas kontrollgrupis olevast 407-st töötajast haigestus 58%. (60)

Teises uuringus ivermektiini 12 mg nädalas võtnud grupist haigestus 3,4% kui kontrollgrupist 21,4%. (61)

 

Uuring erinevate riikide statistikaga näitas, et nendes riikides, kus on käimas olnud aktiivsed ivermektiini programmid parasiitide vastu on statistiliselt madalam arv nakatumisi teiste riikidega võrreldes. (62)

 

Pärast mitmeid veenvaid uuringuid alustas All India Institute of Medical Sciences oma töötajatele profülaktilise protokolliga, milles võetakse iga kuu 2 doosi ivermektiini 0.3mg/kg ja dooside vahe on 72 tundi.

 

Lisaks paljudele uuringutele on toimunud ka hulgaliselt katseid päriselus. Kui FDA andis hoiatuse ivermektiini kasutuse vastu, siis viiruse poolt räsitud Peruus kinnitas valitsus ivermektiini Covid-19 raviks koheselt pärast rakukultuuri uuringut mai 2020 alguses. Erinevates Peruu maakondades korraldati programm ravi kasutuseks erinevatel aegadel. FLCCC Alliance analüütik Juan Chamie analüüsis andmeid kriitiliselt ja tuvastas drastilist nakatumisjuhtumite ja suremuse langust (nii IFR kui ka totaalne suremus) üle 60-aastaste hulgas pärast ravi algamist kaheksas analüüsitud Peruu maakonnas. Võrreldes 8 maakonna andmeid Limaga, kus ivermektiini ei kasutatud, on vahe suremuses veelgi suurem.

Paraguais Alto Parana maakonnas jagati rahvale tasuta 30 000 karpi ivermektiini septembris-oktoobris reklaamides seda parasiidi ravina, et valitsuse Covid-19 reeglitest mööda hiilida. Võrreldes teiste Paraguai maakondadega langes Alto Paranas kampaania järel nii suremus kui nakatunute arv dramaatiliselt.

Uuendus 05.03.21: pärast FLCCC ülevaateartikli kirjutamist on Juan Chamie artikkel avalikustatud eelretsenseeritimata kujul. (63)

 

IVERMEKTIINI KASUTAMINE RAVIKS 

Kerge haiguse (algfaasi) ravi kohta oli refereeritud 7 RCT uuringut ja 4 juhtumi analüüsi (case studies). Patsientide arvu pooles suurim uuring tehti Dominikaani Vabariigis, kus esmaabi poole pöödunud 2688 sümptomitega patsientidele anti ühekordne kõrge doos 0.4 mg/kg ivermektiini ja 5 päeva AZ-d. Vaid 16 neist vajas hiljem haiglaravi (0,59%) ja üks patsient suri. (64)

 

Raske haiguse (hilise faasi) ravi kohta oli 6 RCT ja 5 OCT uuringut ning üks andmebaasi uuring. Näiteks Iraanis oli erinevaid ivermektiini doose saanud raskete haigete suremus 3,3% kui see tavaravi ja platseebo gruppide puhul oli 18,8%. (65)

 

Brasiilias üle 1400 patsiendiga uuringus oli ühe doosi 0.15 mg/kg ivermektiini saanutel rasketel haigetel suremus 1,4% kui kontrollrühmas 8,5 %. Isegi juhitaval hingamisel olevatel patsientidel oli ivermektiinist abi ja suremus oli 1,3%, kui tavaravi grupil 7,3%. (66)

 

Olemasoleva teadusinfo valguses on ilmne, et ivermektiinil on suur potensiaal aidata kaasa pandeemia lõppemisele. On hämmastav, et suurtel terviseorganisatsioonidel pole olnud vähimatki huvi edendada ivermektiini uuringuid ja kasutust ning kogu fookus on suunatud eksperimentaalsete vaktsiinide kiirkorras kasutusele toomine. Erinevalt vaktsiinidest, mille mõju rahva tervisele on pikas perspektiivis täiesti uurimata, on ivermektiini ja HCQ ohutuse kohta enam kui piisavalt kogenud andmeid viimaste aastakümnete jooksul.

 

IVERMEKTIINI JA HCQ VÕRDLUS 

 

Ivermektiin on HCQ-st tunduvalt tõhusam profülaktikas ja haiguse hilises faasis. Kumb on tõhusam haiguse esimeses faasis pärast sümptomite ilmnemist on hetkel veel vara hinnata, sest võrdlevaid uuringuid pole veel piisavalt. Paaris väikses uuringus on tulemused olnud mõlema ravimi puhul sarnased. Kui vaadata C19 meta-analüüse, mis on tehtud mõlema ravimi uuringute kohta eraldi, siis ivermektiinil on HCQ-st suurem mõju haiguse varajases faasis. Samas ivermektiini on uuritud tunduvalt vähem, sest uuringud algasid mitu kuud hiljem, kui HCQ puhul. Põhja-Ameerikas ja Euroopas on tuhandeid arste, kes on pandeemia algusest peale HCQ-d edukalt kasutanud haiguse algfaasis, ent pole tulemusi kunagi uuringuna avaldanud, et vältida rünnakuid ja ravimi kasutuse piiramist. Pole ebatavaline, et arsti või kliiniku 20 000 ravitud patsiendi hulgas pole ühtki surmajuhtumit või neid on 1-2.

 

FLCCC PROTOKOLLID IVERMEKTIINIGA 

 

FLCCC on teinud suurepärast tööd epideemia algusest peale, et olemasolevate ravimite hulgast leida parimad raviprotokollid Covid-19 erinevate faaside jaoks. Pierre Kory esines juba mai alguses infoga kortikosteroidide osas olles koostanud oma soovitusliku protokolli haiglapatsientide raviks. Tol hetkel NIH ja WHO olid andnud hoiatuse steroidide kasutamise vastu. Alles üle kahe kuu hiljem kinnitas WHO deksametasooni oma ravisoovitustesse. FLCCC protokoll haiglapatsientide raviks on MATH+, mille komponendid on metüülprednisoloon (steroid), askorbiinhape (vitamiin C), thiamine, hepariin ning nendele lisaks statiin, tsink, vitamiiin D, famotidiin, melatoniin ja magneesium. Epideemia alguses MATH+ protokolli järginud USA haiglates oli haiglapatsientide suremus 6,1%, mis oli märgatavalt madalam, kui samal ajal terve USA keskmine haiglapatsientide suremus (23%). (67)

 

FLCCC on koostanud protokollid haiguse ennetuseks ning haiguse algfaasi raviks ivermektiiniga. (67.1)

 

FLCCC protokollid Covid-19 profülaktikaks ja algfaasi raviks

Tabel 2 - FLCCC Ivermektiini protokollid

Melatoniin on kaasatud protokollidesse, kuna erinevate uuringute põhjal on sel soodne mõju paranemisele ning haiguse ennetamisele. Hea uni on hästitöötava immuunsüsteemi alustala. Kui hea unega tervel inimesel pole probleeme, siis  ägedate sümptomite korral võib uni olla häiritud ja melatoniin soodustab paranemist. Lisaks on märgati ühes uuringus, et melatoniini kasutamine vähendas positiivse koroonadiagnoosi saamise tõenäosust 23%. (68)

IVERMEKTIINI AMETLIKU STAATUSE MUUTUS 2021 AASTAL MAAILMAS

 

Kory esines ettekandega ivermektiini muljetavaldavast tõhususest 8. detsembril 2020 USA Senatis ning palus tungivalt, et NIH tutvuks FLCCC koostatud uuringute ülevaatega ning muudaks oma hoiatuse ivermektiini mitte kasutada Covid-19 ravis vastupidiselt soovituseks ravi kasutada. Kory kritiseeris teravalt, et NIH, CDC, FDA ja WHO pole teinud midagi, et aidata leida olemasolevate odavate ravimite hulgast tõhusaid ravimeid Covid-19-le. Nimetatud organisatisoonid on olnud huvitatud ainult uute viirusvastaste ravimite nagu remdesiviri, monoklonaalsete antikehade ja vaktsiinide edendamisest, mis tõotavad ravimfirmadele ning nende partneritele hiigelkasumeid, kuid mille kasu rahva tervisele on küsitav, sest kõrge hinna tõttu ei jõua remdesivir ja monoklonaalsed antikehad kunagi maailmas laialdasse kasutusse arenemata riikides.

 

USA senat tegi pärast Kory ettekannet nõude NIH-le 14. jaanuaril 2021 uuendas NIH viimaks oma seisukohta. Kui seni oli NIH tungivalt soovitanud ivermektiini Covid-19 raviks mitte kasutada väljaspool kliinilist uuringut, siis nüüd NIH seisukoht on neutraalne – pole hoiatust ega ka soovitust. Valmisolek edendada odava ja ohutu ravimi kasutust näitab see, et enne 14. jaanuarit 2021 oli viimane ivermektiiniga seotud uuendus tehtud 27. augustil 2020. Pärast pandeemia algust pole NIH olnud ühegi ivermektiiniga seotud uuringu sponsoriks. Küll aga sponsoreeris NIH remdesiviri uuringut ja Moderna vaktsiini uuringuid.

 

FLCCC kirjutas avaliku vastuse NIH 14. jaanuari 2021 otsusele kommenteerides igat NIH esitatud (= otsitud) puudust põhjalikult ning väljendades oma pettumust, et NIH otsustas mitte soovitada nii ohutut ja heade tulemustega ravimit (teadlased ja arstid peaksid seda kindlasi lugema). (69)

 

Tsensuur ivermektiini vastu on olnud tugev. FLCCC facebooki lehekülg on olnud korduvalt blokeeritud seoses “ohtliku valeinformatsiooni” levitamisega, kuigi arstide postitused on tuginenud teadusuuringutele. Ivermektiin, kui ennetus ja ravim Covid-19-le on FB meeskonna hinnangul inimese tervist kahjustav informatsioon, mis tuleb tsenseerida. Ka teadusmaailmas pole ivermektiini avasüli igal pool vastu võetud ning ilkuvalt kriitilisi artikleid jagub. (70)

 

Esimese Euroopa riigina kinnitas Slovakkia terviseamet 26. jaanuaril 2021 ivermektiini Covid-19 profülaktikaks ja raviks nii haiglates kui ka ambulatoorsetel patsientidel. Läbimurre toimus tänu meditsiinitöötajate, aktivistide ning uuriva ajakirjanduse visale tööle .

 

Tšehhis väljastati ivermektiinile ajutine kasutusluba 3. märtsil 2021. (72)

 

IVERMEKTIIN JA HCQ EESTIS  

 

3. aprillil 2020 andis Ravimiamet välja teate, milles on kirjas HCQ kohta: „Ravimit on keelatud määrata ja välja kirjutada väljaspool kinnitatud näidustust, seda tohib teha vaid kliinilise uuringu protokolli või riiklikult kooskõlastatud erakorralise kasutamise protokolli alusel”. (73)

 

Selle teate tõttu puudus Eesti perearstidel esimese laine ajal võimalus riskigrupi patsiente haiguse algfaasis HCQ-ga ravida. Eesti perearstide seltsi juhendis on tänaseni kirjas, et viirusvastane ravi pole efektiivne ning spetsiifiline ravi puudub.

 

28. mail 2020 andis Ravimiamet välja teate, milles on kirjas: „Ravimiamet ei soovita kasutada hüdroksüklorokviini Covid-19 raviks väljaspool kliinilisi ravimiuuringuid, kuna praegused andmed ei näita ravimist selle haiguse puhul kasu ning ravimil on harvad, ent ohtlikud kõrvaltoimed”. (74)

 

Eesti haiglates kasutati esimese laine ajal HCQ + AZ ravikombinatsiooni (ilma tsingita). Et haiglaravile jõudsid eeskätt raskes seisundis haiged, siis nende ravis HCQ-st kasu enamasti ei märgatud. Selle kogemuse tõttu arvavad mõned arstid ekslikult, et HCQ pole Covid-19 ravis efektiivne.

 

Eesti Haigekassa korraldas auditit Kuressaare haiglas kevadel, kus muuhulgas otsiti HCQ-ga ravimise jälgi (lisaks C-vitamiinile). Nimelt otsustati Saaremaal kevadel anda hooldekodu patsientidele HCQ +AZ ravi kohe sümptomite algamisel heade ravitulemustega.

 

HCQ on Eestis müügil Plaquenil-nime all ning arst saab seda välja kirjutada ent tehes nii riskib arst oma maine kaotusega. Jaanuari 2021 korraldas Pärnu Postimees näidispoomise Helle Kullerkupule, kes sotsiaalmeedias soovitas HCQ-d Covid-19 raviks. (75)

 

Ka Eesti teadlased ja arstid olid juba esimese laine ajal informeeritud ivermektiini potensiaalist. Arstide soovist hoolimata oli ivermektiini kasutamine haiglates välistatud. Sirje Boudinot Rüütel taotles aprillis 2020 raha uurimustööks selgitamaks HCQ ja ivermektiini toimet P2X4 retseptorile ja sellest põhjustatud kõrvalmõjudele rakuliinidel. Sellele uuringule ei eraldatud raha.

 

EMA ja Eesti ravimiamet pole andnud ei hoiatust ega soovitust seoses ivermektiiniga Covid-19 ravis. Märtsi 2020 seisuga on ivermektiin Eestis inimestele müügiloata ravim ning on ette nähtud parasiitide tõrjeks. Ravim on saadaval tablettidena (Stromectol). Kui arst peab vajalikuks, siis seda saab välja kirjutada, ent haigus peab vastama koodile. Covid-19 raviks pole arstil võimalus ivermektiini välja kirjutatada.

 

Ivermektiini on mainitud Eesti tavameedias viimati aastal 2012 seoses koerte raviga. 

 

 

ALLIKAD

(54)  https://www.nature.com/articles/s41429-020-0336-z

(55) https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2020.104787

(56) https://www.fda.gov/animal-veterinary/product-safety-information/fda-letter-stakeholders-do-not-use-ivermectin-intended-animals-treatment-covid-19-humans

(57) https://ivmmeta.com/

(58) https://c19ivermectin.com/

(59) https://covid19criticalcare.com/wp-content/uploads/2020/11/FLCCC-Ivermectin-in-the-prophylaxis-and-treatment-of-COVID-19.pdf

(60) https://www.medicalpressopenaccess.com/upload/1608654017_1007.pdf

(61) https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04701710

(62) https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0924857920304684

(63) https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=3765018

(64) https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.10.29.20222505v1.full

(65) https://www.researchsquare.com/article/rs-109670/v1

(66) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7578741

(67) https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/0885066620973585

(67.1) https://covid19criticalcare.com/i-mask-prophylaxis-treatment-protocol/i-mask-protocol-translations/

(68) http://doi.org/10.1371/journal.pbio.3000970

(69) https://covid19criticalcare.com/wp-content/uploads/2021/01/FLCCC-Alliance-Response-to-the-NIH-Guideline-Committee-Recommendation-on-Ivermectin-use-in-COVID19-2021-01-18.pdf

(70) https://forbetterscience.com/2020/12/15/ivermectin-now-against-covid-19-why

(71) https://trialsitenews.com/slovakia-becomes-the-first-eu-nation-to-formally-approve-ivermectin-for-both-prophylaxis-and-treatment-for-covid-19-patients/

(72) https://wf6g322otjamied6qje4rejtxm--www-mzcr-cz.translate.goog/rozhodnuti-o-docasnem-povoleni-distribuce-vydeje-a-pouzivani-neregistrovaneho-humanniho-leciveho-pripravku-humevec-s-obsahem-lecive-latky-ivermektin/

(73) https://ravimiamet.ee/euroopa-ravimiamet-tuletab-meelde-klorokviini-ja-hüdroksüklorokviini-võib-covid-19-ravis-kasutada

(74) https://ravimiamet.ee/hüdroksüklorokviini-ei-peaks-kasutama-covid-19-raviks-väljaspool-kliinilisi-uuringuid

 

(75)  https://parnu.postimees.ee/7170120/haigla-noukogu-liige-reklaamib-koroona-ennetuseks-ravimit-mis-voib-ohustada-tervist